Отправить письмо Рак груди.
Стратегия здоровья.

Нетрадиционная терапия.

Метаболическая коррекция.

Многочисленные опыты показывают, что для злокачественной трансформации клеток недостаточно генетических изменений ядерной ДНК. Как уже отмечалось, здоровые митохондрии могут отменять раковое поведение клеток с мутировавшей ядерной ДНК, и наоборот – дисфункция митохондрий будет вынуждать клетки увеличивать гликолитический способ производства энергии, и может превратить клетки с нормальной ДНК в трансформированные клетки. Эти факты дают убедительные основания полагать, что рак является в большей степени метаболическим, чем генетическим заболеванием *.

С этой точки зрения, именно патологическое нарушение клеточного дыхания предшествует *, и является причиной нестабильности генома, сопровождающей процесс развития опухоли. Хотя краткосрочной нестабильности генома может оказаться недостаточно для генетических мутаций, долгосрочная нестабильность увеличивает этот риск.

Среди возникших мутаций ядерной ДНК могут оказаться такие, которые способствуют дальнейшему нарушению метаболизма, изменчивости генома и прогрессированию опухоли. Большое количество в клетках плохо функционирующих митохондрий, тк же как и малое их количество, ухудшают процесс апоптоза, который отбраковывает слабые и больные клетки, и тем самым предотвращает раковые преобразования. Таким образом, трансформированное поведение клеток может фиксироваться и извращаться всё далее и далее по ходу новых циклов этого процесса и в новых поколениях её дочерних клеток.

До сих пор не было обнаружено опухолей с полностью функциональными митохондриями. И если дефект опухолевых клеток заключается в митохондриях, а не в ядре клетки, то противоопухолевая терапия должна быть направлена прежде всего на восстановление нормальной работы митохондрий.

Нормализация клеточного дыхания.

Клеточное производство энергии Открыть в новом окне

Химия живой природы отличается от химии неживой природы тем, что процессы в ней протекают управляемо. Однако для разумного контроля химических реакций требуется энергетические затраты, поэтому ни один живой организм не может существовать без энергии.

Нарушение клеточного энергетического метаболизма является определяющей характеристикой почти всех видов рака. В нормальных клетках подавляющая часть всей энергии производится митохондриями. В раковых же клетках митохондрии в значительной степени теряют свою функцию, что радикально меняет картину энергетического метаболизма.

Как уже отмечалось, раковые клетки характеризуются повышенным гликолизом – преобразованием глюкозы в пируват и дальнейшим повышенным ферментированием полученного пирувата в лактат. Хотя многие нормальные клетки при гипоксии тоже могут временно увеличивать ферментативное производство энергии, при восстановлении адекватного уровня кислорода они всегда возвращаются к митохондриальному производству энергии. С раковыми клетками этого, однако, не происходит.

Между тем, усиление производства энергии путём ферментации является не только следствием предыдущих этапов развития опухолевого процесса, но и причиной последующих его этапов. Длительная зависимость клеток от ферментативной выработки энергии проявляет такие раковые характеристики, как нестабильность генома, нарушение внутриклеточного метаболизма *, кислотно-щелочной реверс *, потерю дифференцировки и неконтролируемый рост *. Таким образом, усиление митохондриального дыхания клеток имеет важное терапевтическое значение * *.

Восстановление естественного метаболизма включает два взаимодополняющих действия: ослабление анаэробного дыхания и усиление дыхания аэробного.

Поддержка митохондрий. Митохондрии – активные, подвижные клеточные органеллы. Они имеют свою собственную ДНК, и являются своего рода внутриклеточным сожителем-симбионтом. Митохондрии, предположительно, произошли от свободноживущих бактерий, которые несколько сотен миллионов лет были поглощены, но не усвоены древней клеткой-хозяином. Они выполняют целый ряд чрезвычайно важных клеточных функций: производство энергии в виде АТФ; регуляцию мембранного потенциала; клеточную сигнализацию через активные формы кислорода (АФК); кальциевую сигнализацию, управление апоптозом и аутофагией; регуляцию клеточного метаболизма; регуляцию метаболизма железа и синтеза гема; регуляцию синтеза стероидов *.

Более всего митохондрии известны тем, что они синтезируют молекулу АТФ – основное топливо для основных энергетических потребностей клетки. Для этого они используют пируват, предварительно полученный путём гликолиза (ферментативного расщепления глюкозы). Генерация энергии в митохондриях осуществляется посредством окислительного фосфорилирования (ОФ) и последующего транспорта электронов. Такой принцип производства энергии является эволюционно более новым и во много раз более эффективным, чем просто гликолиз.

Митохондрии постоянно сталкиваются с факторами, способными нарушить их нормальную работу. Когда митохондрии не в состоянии справляться со своим заданием, клеткам приходится возвращаться к более древнему и менее выгодному принципу производства энергии, усиливая гликолиз. Таким образом, дисфункция митохондрий влечёт за собой снижение выработки АТФ, а также усиление зависимости от альтернативных анаэробных источников энергии.

Митохондрии оказываются очень чувствительной внутриклеточной мишенью окислительного стресса. Окислительное повреждение митохондрий приводит к дальнейшему увеличению производства свободных радикалов – активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА), что ещё более усугубляет ситуацию. Высокий уровень оксидантов вызывает каскад событий, которые снижают активность протеасом, длину теломер и иммунную функцию.

Митохондриальная дисфункция является сигналом старения и признаком практически всех дегенеративных заболеваний, включая рак * *. Длительное нарушение функций митохондрий, проявляющееся в виде недостаточности окислительного фосфорилирования, в сочетании с повышенным гликолизом и глютаминолизом может привести к тому, что клетка войдёт в устойчивое состояние несдерживаемой пролиферации, с дальнейшей потерей дифференцировки, устойчивостью к апоптозу, и другим характерным признакам раковой клетки.

Функциональность митохондрий можно повысить несколькими способами, например, увеличением их количества; способностью заменять дефектные компоненты; митофагией и апоптозом *.

Улучшению митохондриальных функций может способствовать приём некоторых добавок * *. Они способны снизить окислительную нагрузку, предоставить дополнительные возможности для окислительного фосфорилирования и укрепить протекающие мембраны митохондрий.

Кофакторы и антиоксиданты:


Кофермент Q10 (coenzime Q10, CoQ10) участвует в митохондриальном производстве АТФ. Приём CoQ10 увеличивает митохондриальное производство клеточной энергии, а также количество и активность макрофагов и Т-лимфоцитов *, и уровень антител иммуноглобулина G (GIg) * * *.
В сочетании с креатином (2×3'000 мг) и липоевой кислотой (2×300 мг) CoQ10 (2×120 мг) увеличивает у пациентов производство митохондриями АТФ и снижает в плазме концентрацию лактата в состоянии покоя *. В этой комбинации CoQ10 усиливает функцию цепи переноса электронов, липоевая кислота действует как антиоксидант, а креатин – как энергетический буфер.
Другим усилителем CoQ10 может быть мумиё (200 мг/сут), которое позволяет ему дольше сохранять свои антиоксидантные свойства *.
С возрастом уровень эндогенного CoQ10 падает, так что его экзогенные добавки могли бы улучшить работу митохондрий и повысить активность митохондриального комплекса I в цепи переноса электронов. Дозировка: 3×100 мг для профилактики и 3×200 мг во время курса лечения *.

Никотинамид рибозида – метаболический предшественник NAD+, который является кофактором более чем 200 клеточных окислительно-восстановительных реакций, включая митохондриальное производство АТФ.
Более высокий уровень NAD+ в клетках коррелирует с улучшением показателей здоровья *, и наоборот, более низкие уровни NAD+ способствуют развитию многих денеративных заболеваний *. С возрастом концентрация NAD+ падает: к 50 годам – на 40 %, а 80 годам – на 90-95 % по сравнению с 21-летним возрастом *.
В то время как CoQ10, добавляя энергии, может увеличивать число свободных радикалов в митохондриях, никотинамид наоборот, уменьшает их количество *. Можно предположить, что комбинация их обоих будет иметь лучший эффект, чем одного лишь CoQ10. По сравнению с группой плацебо, приём в 300 мг/сут никотинамид рибозида на 51 % поднимал у пожилых людей клеточный уровень NAD+, а кроме того увеличивал количество глютатиона и снижал показатель усталости *.

Альфа-липоевая кислота (ALA) – сильный антиоксидант, а также хелатор ионов металлов, таких как медь и железо. Она действует как критический кофактор митохондриальных процессов, и увеличивает концентрацию митохондриальных антиоксидантов – глутатиона и витамина C.
Потребление альфа-липоевой кислоты (2×500 мг) увеличивает потенциал митохондриальной мембраны, а также защищает ДНК и мембраны клеток от окислительного стресса, вызванного физической нагрузкой *.

N-ацетилцистеин повышает активность митохондриальных комплексов I, IV и V; укрепляет митохондриальную мембрану и улучшает митохондриальный гомеостаз *. Дозировка: 250 мг/сут * - 1'800 мг/сут *, (обычно 600 мг/сут).

Мелатонин (3 мг перед сном, но не более 15 мг) – гормон широкого спектра действия, эффективно защищающий функции митохондрий *.
Мелатонин способствует переключению от гликолизного к митохондриальному производству клеточной энергии. В одном клиническом исследовании мелатонин эффективно противодействовал окислительному стрессу и митохондриальной дисфункции, которые были вызваны сепсисом *.

Витамины и минералы:


Пирролохинолин хинон (pyrroloquinoline quinone, PQQ), он же метоксантин (витамин B14), защищает митохондрии от окислительного разрушения *, повышает эффективность работы митохондрий за счёт их омоложения и усиления активности * * *. Кроме того, метоксантин поднимает уровень гемоглобина и снижает концентрацию IL-6 и CRP в плазме *.
Добавление метоксантина в рацион животных увеличивает у них количество митохондрий в клетках * *. Приём 20 мг/сут метоксантина в течение 12 недель помогает предотвратить снижение функции мозга у пожилых людей, особенно в отношении внимания и рабочей памяти *, а кроме того, снижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови по сравнению с контролем *.
Дозировка: 15-25 мг/сут *. PQQ не вызывает острой токсичности при дозировке до 60 мг/сут.

Витамин C (3×300 мг) *; витамин Е; витамины группы В *тиамин (100 мг/сут) * *, рибофлавин (100 мг/сут) *, ниацин (50 мг/сут), пантотеновая кислота (50 мг/сут), биотин (30 мкг/сут); цитрат магния (2-3×500 мг) *; смешанные фосфолипиды (1-2×1'000 мг) * *; янтарная кислота (125 мг/сут); гинкго билоба (40 мг/сут); сукцинат (125 мг) также могут различными путями улучшать функцию митохондрий *. Однако это касается, видимо, тех случаев, когда их поступление с пищей недостаточно.
Смеси различных этих антиоксидантов будут, видимо, более эффективны, чем каждый из них в одиночку *. Однако до сих пор существует слишком мало клинических исследований, оценивавших их комбинации * * *.
Хотя добавки витаминов и минералов бывают полезны лишь в случае их недостатка, именно такое состояние чаще наблюдается у раковых больных.

Липиды и транспортёры:


Жирные кислоты ω-3 (3×1'000 мг) помогают сохранять целостность митохондриальной мембраны и восстанавливать её при окислительном повреждении.

Среднецепочечные жирные кислоты (MCFA), в сравнении с длинноцепочечными, увеличивают внутреннюю дыхательную способность митохондрий без увеличения окислительного стресса *.

L-карнитин (L-carnitine) помогает прохождению жирных кислот сквозь внутреннюю митохондриальную мембрану. Он способствует увеличению производства энергии из жирных кислот, защищает митохондрии от окислительного стресса, а также увеличивает скорость окислительного фосфорилирования в митохондриях *.
Клинические исследования показывают увеличение функциональности митохондрий вследствие приёма 1-2 г/сут L-карнитина * * *, (обычно 3×500 мг).

Ацетил-L-карнитин (acetyl-L-carnitine) является более эффективным вариантом L-карнитина. Он действует синергически с альфа-липоевой кислотой, омолаживая дряхлеющие митохондрии. Дозировка: 300-3'000 мг/сут, (обычно 3×250 мг).

Митохондриальные модуляторы:


Метформин (metformin), который считается митохондриальным токсином, поддерживает здоровое состояние митохондрий путём их отбраковки. При этом смерть митохондрий происходит таким путём, который не вызывает негативных последствий для клетки.

В максимальных дозах, используемых при диабете (36 мг/кг), метформин способствует гибели слабых, нефункциональных митохондрий и увеличению в клетке количества и плотности здоровых митохондрий *.
У пременопаузных пациенток, принимавших метформин (1'500 мг/сут в течение 16 недель), в митохондриях наблюдались рост потребления кислорода, увеличение мембранного потенциала, митохондриальной массы, а также снижение концентрации свободных радикалов по сравнению с контролем *. Дозировка: до 1'500 мг/сут, приём долгосрочный *.

Бетаин, он же триметилглицин, которым богата столовая красная свекла, in vitro стимулирует увеличение количества и активность митохондрий *, и приводит к усилению митохондриального дыхания *.

Комбинации некоторых из вышеперечисленных средств прошли клинические исследования. В одном двухмесячном исследовании пациенты с длительной трудноизлечимой усталостью улучшили показатели утомляемости на треть, принимая мембранные фосфолипиды (2'000 мг/сут), CoQ10 (35 мг/сут), микрокапсулированный NADH (35 мг/сут), L-карнитин (160 мг/сут), α-кетоглутаровая кислота (180 мг/сут), а также липиды и другие добавки * *.

Функции митохондрий улучшают и поддерживают также снижение потребляемых калорий и умеренная физическая активность. Исследования показывают, что увеличение физической активности улучшает функцию митохондрий * *. Дополнительно, могут оказаться полезными такие практики снижения стресса, как медитация или йога, а также полноценный сон. Здоровая диета, детоксикация, снижение воспаления и связанного с ним окислительного стресса также защищают митохондрии от повреждений, которые уменьшают количество копий митохондриальной ДНК и производство АТФ. Методы снижения уровня воспаления будут рассмотрены далее .

Ограничение энергетических ресурсов. Хотя раковые клетки значительно увеличивают производство энергии за счёт ферментации, митохондриальное производство энергии всё ещё остаётся для них критически важным. Митохондрии раковых клеток структурно и функционально аномальны, и не в состоянии вырабатывать достаточный уровень энергии *. Ещё большее снижение энергетики раковых клеток может привести их к гибели, а опухоль – к снижению скорости роста.

Результаты более чем 30-летних исследований убедительно доказывают, что ограничение калорий является, видимо, самым мощным, широко действующим пищевым вмешательством для подавления процесса канцерогенеза *. Можно обоснованно предположить, что избыток калорий значительно ослабляет сдерживание пролиферации клеток и ускоряет формирование ракового фенотипа клеток.

Теоретические модели показывают, что повышенное обеспечение ткани энергией приводит к быстрому проявлению таких отличительных признаков раковых клеток, как безудержный рост и тканевая инвазия *. Если при нехватке глюкозы конкурентное преимущество находится на стороне клеток с более экономичным аэробным дыханием, то при обилии глюкозы оно на стороне клеток с более быстрым анаэробным дыханием *.

Иначе говоря, ограниченные ресурсные условия препятствуют распространению ракового фенотипа, а неограниченные ресурсные условия способствуют ему. Исходя из этого принципиального положения, энергетический голод должен не только снижать риск рака, но также способствовать подавлению раковых клеток и склонять их к митохондриальному дыханию.

Действительно, ограничение поступления энергии снижает уровень глюкозы в крови и значительно замедляет рост и развитие многих типов рака, включая рак молочной железы *. При этом снижается не только уровень инсулина, но и уровень фактора роста IGF-1, который стимулирует метаболизм и рост опухолевых клеток *. В то время как любое терапевтическое средство нацелено на одну или несколько мишеней, ограничение клеточной энергии накрывает целый ряд терапевтических целей, в том числе воспаление и ангиогенез * *.

Ограничить энергетические ресурсы клеток можно при помощи следующих приёмов:

Снижение объёма и калорийности пищи. Ограничение калорий может вызвать подавление множества генов и метаболических путей, регулирующих гликолиз *. Физиологический минимум, рекомендованный Управлением по профилактике заболеваний и укреплению здоровья США (The Office of Disease Prevention and Health Promotion) составляет для женщин 1'600 ккал/сут *. В любом случае, калорийность суточного рациона не должна превышать 2'400 ккал/сут. Именно такое значение суточной калорийности ассоциируется с наинизшими показателями заболеваемости *.

Тем не менее, даже низкокалорийное питание должно быть адекватным. Если пища не сможет обеспечить поступления достаточного уровня незаменимых веществ, их придётся принимать в виде добавок. Особенно это касается рибофлавина, никотинамида, пантотеновой кислоты, других витаминов и ферментов, участвующих в михондриальной функции.

Поскольку наибольшей калорийностью обладают жиры, а наименьшей – углеводы, легче всего снизить потребляемые калории именно за счёт жира.

Ухудшение усвоения углеводов в кишечнике. Существует несколько предназначенных для похудения препаратов, основанных на принципе снижения усвоения углеводов из пищи.


Наиболее известный и изученный из них – это метформин. Другие натуральные ингибиторы поглощения глюкозы, такие как ресвератрол (resveratrol), физетин (fisetin), мирицетин (myricetin), кверцетин (quercetin), апигенин (apigenin), цианидин (cyanidin), даидзеин (daidzein), гесперетин (hesperetin), нарингенин (naringenin), катехин (catechin) *, генистеин (genistein) *, а также силибинин * показали аналогичный эффект в доклинических исследованиях. Тем не менее, результативность последних довольно низкая.

Угнетение производства глюкозы в печени (ингибирование глюконеогенеза).


Самым доступным, испытанным и безопасным препаратом, снижающим глюконеогенез, является всё тот же метформин.

Истощение уровня глюкозы в крови за счёт усиленного её потребления. Мышечные клетки используют глюкозу в качестве основного источника энергии, а нейроны головного мозга – в качестве единственного источника. Увеличение физической и умственной нагрузки будет, таким образом, увеличивать расход глюкозы и снижать уровень инсулина в крови. В свою очередь, стабильно низкий уровень инсулина будет способствовать поддержанию оптимального митохондриального здоровья.

Ограничение поступления глюкозы в клетки. Глюкоза транспортируется внутрь клеток при помощи двух семейств мембранных транспортеров – GLUT и SGLT. Парализуя их работу, можно ограничить поступление глюкозы внутрь клетки. Известно несколько растительных средств, способных в слабой степени подавлять работу транспортёров глюкозы in vitro.


Это катехин, даидзеин, гесперетин, физетин, нарингенин * и другие флавоноиды. Способы действия у них, однако, могут заметно различаться.
Генистеин, например, связывает транспортер GLUT1 на внешней поверхности, в то время как кверцетин взаимодействует с его внутренней поверхностью *.
Кверцетин и EGCG *, лютеолин, кемпферол *, силибинин, теафлавин ингибируют инсулин-стимулированное поглощение глюкозы.

Подавление процесса гликолиза в клетках. Из-за нефункциональности своих митохондрий, значительную часть АТФ раковые клетки вырабатывают путём ферментирования. Но поскольку этот метод генерации энергии низкоэффективный, он требует большого количества глюкозы. Недостаток глюкозы вызывает замедление деления раковых клеток, а серьёзный дефицит глюкозы – их гибель.

Кроме рассмотренного выше непосредственного ограничения поставок глюкозы, можно задействовать несколько дополнительных приёмов, которые принудительно увеличивают митохондриальное производство АТФ из пирувата:

Снижение активности гликолиза уменьшает производство пирувата из глюкозы, что вынуждает клетки использовать его более экономично, т.е. окислять пируват в митохондриях вместо того, чтобы ферментировать в цитозоле. В настоящее время применяется ограниченное количество ингибиторов гликолиза, и все они имеют определённые недостатки.


Лонидамин (lonidamine) *, иматиниб (imatinib), 3-бромопируват (3-BrPA) подавляют фермент под названием гексокиназа, который осуществляет первый этап гликолиза.
Метилглиоксаль *, ализарин *, шиконин (shikonin) * ингибируют гликолиз путём подавления других гликолитических ферментов.

Снижение активности гликолиза уменьшает количество пирувата в клетке, но не изменяет соотношения между митохондриальным и гликолизным его расходованием. Для усиления митохондриального дыхания требуется снижение активности фермента лактатдегидрогеназа, метаболирующего пируват в молочную кислоту, а также фермента пируватдегидрогеназная киназа, задерживающего прохождение пирувата внутрь митохондрий. Эти приёмы не снижают производство клетками энергии, но делают этот процесс менее энергозатратным, что способствует подавлению злокачественных черт раковых клеток.

Подавление ферментативного превращения пирувата в лактат уменьшает производство энергии этим путём, и вынуждает клетку усилить митохондриальный путь выработки АТФ.


Диклофенак *, эпигаллокатехин-галлат (EGCG) * и стирипентол (stiripentol) * в определённой степени подавляют фермент лактадегидрогеназа, осуществляющий ферментирование пирувата в лактат.

Активизация перемещения пирувата в митохондрии.


Дихлорацетат натрия (dichloroacetate, DCA) * * способствует улучшению перемещения пирувата в митохондрии, усиливая митохондриальное дыхание за счёт гликолитического.

Уменьшение производства АТФ из глютамина блокирует альтернативный источник энергии раковых клеток.


Фенилбутират (phenylbutyrate) способен быстро связывать и выводить глютамин из организма, значительно истощая его запасы в плазме *. Урсоловая кислота, особенно в сочетании с куркумином или ресвератролом, ухудшает поступление глутамата внутрь клеток *. EGCG и другие полифенолы зелёного чая (100 мг на 1 кг массы тела) * подавляют другие этапы процесса глютаминолиза.

Переключение на другие сырьевые источники энергии. В большинстве случаев раковые клетки характеризуются увеличением производства энергии путём ферментации глюкозы в цитозоле клетки при одновременном уменьшении её производства путём окислительного фосфорилирования в митохондриях. Поскольку первый способ в несколько раз менее эффективнее второго, он требует очень много глюкозы. Ограничение снабжения раковых клеток возможно также путём снабжения клеток альтернативным сырьём, таким как кетоновые тела, вместо глюкозы.

Кетоны являются неферментируемым сырьём. Они метаболируются в замкнутой многостадийной химической реакции, протекающей в митохондриях (цикл Кребса). В то время как нормальные клетки могут без проблем обеспечивать себя достаточным количеством энергиии из кетонов, в раковых клетках функции митохондрий ослаблены, поэтому с метаболизмом кетонов они не могут справиться адекватно.

Если при этом максимально ограничить поступление глюкозы, раковые клетки будут испытывать серьёзный метаболический стресс, связанный с недостатком энергии. В результате наиболее слабые из них погибнут путём апоптоза, а другие значительно ослабятся, и будут вынуждены либо ограничить свой рост, либо, по возможности, вернуться к нормальному метаболизму.

На этом принципе основана т.н. кетогенная диета, которую в некоторых клиниках ограниченно используют в качестве дополнительной терапии, а также для усиления терапевтического действия последующей за этой диетой химиотерапии.

Подавление других метаболических путей производства энергии. Клетки способны переключаться на другое сырьё для производства энергии, помимо глюкозы и жирных кислот.

Это, например, могут быть аминокислоты; главным образом, глютамин *. Другие аминокислоты также могут обеспечивать производство энергии, однако глютамин является единственной аминокислотой, не требующей затрат энергии на метаболические взаимные превращения, которые необходимы для производства сукцинил-КоА * (в цикле Кребса сукцинил-КоА превращается в сукцинат с выделением энергии). Таким образом, по сравнению с другими аминокислотами, глютамин обеспечивает наибольший к.п.д. при производстве энергии.

Снижение уровня глютамина более проблематично, чем снижение уровня глюкозы. Ограничение потребления животного белка и молочных продуктов, а также таких растений, как шпинат, бобы и капуста могли бы в определённой степени помочь решить эту проблему. Однако это вряд ли разумно, потому что растительная пища содержит не только глютамин, но и многие другие полезные нутриенты, и её ограничение приведёт к неполноценности пищи.

Применение синтетических ингибиторов глютаминазы достаточно глубоко не изучено, а натуральные ингибиторы, такие как экстракт зелёного чая, очень слабы. Кроме того, глютамин требуется не только раковым, но и нормальным клеткам. Например, он является основным топливом для клеток иммунной системы, особенно макрофагов * *.

Кислородное насыщение ткани.

Все попытки усилить аэробное дыхание опухолевых клеток могут оказаться малоуспешными при отсутствии основного участника этого процесса – кислорода.

Низкая концентрация кислорода является ключевым фактором высокой кислотности в опухоли и активности опухолевого процесса. Недостаток кислорода усиливает в клетках гликолиз и вызывает злокачественную трансформацию их фенотипа (эффект Варбурга). И наоборот, присутствие кислорода вызывает подавление гликолиза (эффект Пастера).

Опухолевая гипоксия создаёт серьёзное препятствие для эффективной терапии рака *. Например, основным механизмом лучевой терапии является создание высокой концентрации активных форм кислорода; поэтому дефицит кислорода придаёт гипоксическим опухолям значительно более высокую радиационную стойкость. Многие химиотерапевтические препараты также теряют терапевтическую эффективность в условиях гипоксии. Наконец, гипоксия снижает эффективность иммунотерапии. Таким образом, увеличение концентрации кислорода за счёт снижения кислотности в опухолевом микроокружении, и усиление доставки кислорода в опухоль являются крайне важными факторами противоопухолевой терапии.

Снижение кислотности в тканях будет рассмотрено отдельно . А концентрацию кислорода в крови можно увеличить несколькими путями:
- При помощи естественных переносчиков (эритроцитов). Недостаток кислорода может быть вызван как низким уровнем эритроцитов, так и недостатком гемоглобина, что снижает способность эритроцитов переносить кислород. Последнее может быть вызвано дефицитом в рационе химических элементов (цинк, железо) и питательных веществ (витамин B12, фолат), плохим их усвоением, почечной недостаточностью, кровопотерями и другими причинами.
- При помощи синтетических переносчиков. Кроме эритроцитов, можно использовать альтернативные переносчики кислорода в крови, однако они пока остаются труднодоступными.
- При помощи усиления кровотока. Усиление циркуляции крови, например, за счёт расширения сосудов, позволяет улучшить её способность доставлять кислород *, минералы и питательные вещества, а также позволяет повысить эффективность как терапевтических средств, так и профилактику метастазирования. Для этого можно использовать как физиопроцедуры, так и некоторые добавки. Ухудшение циркуляции крови может вызываться высокой агрегацией эритроцитов и микротромбозом, что может потребовать дополнительных усилий.
- При помощи непосредственного растворения кислорода в крови. Увеличение концентрации кислорода в крови непосредственно, минуя переносчики, можно осуществить путём вдыхания газа с очень высоким содержанием кислорода – как при нормальном атмосферном давлении, так и при повышенном давлении (гипербарическая оксигенация). Последнее требует специального оборудования и услуг квалифицированного персонала.

Последний пункт нуждается в дополнительном пояснении. Дыхание чистым кислородом может принести не только пользу, но и вред. Во-первых, кислород заставляет кровеносные сосуды сужаться. Таким образом, можно не только не усилить, а наоборот, ослабить доставку кислорода. Во-вторых, кислород склонен к образованию активных форм кислорода (АФК), обладающих разрушительным действием на любые белки нашего организма.

Стоит также помнить, что длительное воздействие сосудорасширяющих средств увеличивает поставку не только кислорода, но также источников энергии – глюкозы и глютамина. Если одновременного с усилением циркуляции крови не подавлять гликолиз и глютаминолиз, это может способствовать продвижению рака, что ещё раз подчёркивает необходимость комплексного подхода к лечению рака.

Местная гипертермия (41-42 °С) усиливает движение потока жидкости в опухоли и ослабляет сопротивление раковых клеток к лучевой терапии *. Гипертермия может улучшить оксигенацию гипоксичных опухолей молочной железы *. Эффект гипертермии может продолжаться в течение суток после проведенного сеанса *.

Хотя сочетание гипертермии и стандартного лечения может усилить терапевтический эффект, относительно использования гипертермии не во время курса лечения нет консенсуса ввиду слабой изученности этой темы. Есть опасность того, что усиление циркуляции жидкости может способствовать распространению опухолевых клеток. Аналогичный риск касается массажа, инфракрасного и ультразвукового облучения опухолевой зоны. Таким образом, гипертермия может быть рассмотрена в качестве терапии лишь при точно установленной гипоксичности опухоли.

Протеолитические ферменты – это ферменты, способствующие расщеплению белка. Их активность регулируется таким образом, чтобы они разрушали чужеродные, мёртвые или нефункциональные белковые структуры, не затрагивая функциональные клетки организма.

Протеолитические ферменты улучшают течение крови за счёт очищения стенок сосудов и снижения уровня фибриногена *, благодаря чему снижается также артериальное давление *. Они очищают как саму кровь, так и содержащиеся в ней клетки от фибрина и слизи, и тем самым разоблачают для иммунной системы антигены на поверхности раковых клеток, снижая риски метастазирования. Из всего множества протеолитических ферментов достаточно изучены лишь несколько.

Трипсин и химотрипсин – наиболее эффективны *, однако они труднодоступны. Бромелаин и папаин извлекаются, соответственно, из стебля ананаса и плодов папайи; и цена их более умеренная. В последние годы ещё одним популярным ферментом, снижающим тромбообразование, стала наттокиназа (2×1'000-1'440 фибринолитических единиц), однако её цена пока непривлекательна. Серрапептаза (3×10 мг) давно применяется в спортивной медицине для снижения воспалительных процессов при травмах и растяжениях. Среди всех представленных на рынке протеолитических ферментов, серрапептаза выглядит наиболее выгодным предложением.

Различные ферменты проявляют наибольшую активность при разных уровнях кислотности, и поэтому комплекс, содержащий трипсин, химотрипсин, бромелаин, папаин, серрапептазу, будет, видимо, более универсален, чем любой из этих ферментов в одиночку. Примером такого комплекса может служить Вобензим™. Дозировка: 600-1'000 мг/сут, но не более 4'000 мг/сут *. Допускается длительный приём без перерывов, однако сочетание протеолитических ферментов усиливает действие других антикоагулянтов, что во многих случаях может оказаться опасным.

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты.

Ацетилсалициловая кислота противодействует мутированию ДНК, снижая риск появления любой формы рака. Кроме того, она препятствует агрегации – слипанию тромбоцитов, улучшая тем самым текучесть крови. Поскольку тромбоциты укрывают циркулирующие раковые клетки от обнаружения и уничтожения иммунными клетками, а также облегчают им закрепление на стенках эпителия в отдалённых местах, аспирин способен противодействовать метастазированию. Аспирин также ослабляет тромбообразующий эффект некоторых терапевтических средств, таких как тамоксифен. Комбинация экстракта гинкго (450 мг/сут) с аспирином (100 мг/сут) в клиническом испытании усиливала их антиагрегантный эффект у пациентов после инсульта *. Дозировка: 100 мг/сут.

Длительный приём аспирина хотя и возможен, но нежелателен из-за возможного повреждения эпителия желудочно-кишечного тракта и увеличения проницаемости кишечника. К счастью, салицилаты в достаточно высоких концентрациях встречаются не только в коре ивы, но также во многих пищевых продуктах *. Примерами могут служить мята, тмин, тимьян, паприка, куркума, калинджи, кардамон *. Широкое их использование в качестве приправы позволило бы снизить дозировку самого аспирина.

Найзилат (амтолметин гуацил). Современный нестероидный противовоспалительный препарат, привлекательная альтернатива аспирину. Снижает тромбообразование, улучшает текучесть крови. Дозировка: 600 мг/сут. Принимается на пустой желудок.

Другой аспект противоопухолевой активности НПВП, например целекоксиба, заключается в способности непосредственно ингибировать митохондриальное дыхание, трансмембранный электрический потенциал и продукцию АТФ, вызывая избыток АФК, запуская апоптоз раковых клеток, а также снижая способность раковых клеток к миграции * *.

Дибазол – известный вазодилататор. Дибазол расслабляет мускулатуру стенок кровеносных сосудов, улучшая циркуляцию крови. Кроме того, он действует как слабый стимулятор иммунной системы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, дибазол не вызывает закисления организма. Дозировка: 3×20 мг за 2 часа до или 2 часа после еды.

Витамин В3 (витамин РР, ниацин, никотиновая кислота, никотинамид) расширяет мелкие кровеносные сосуды (в том числе, головного мозга), улучшая микроциркуляцию крови. Оказывает слабое антикоагулянтное действие, нормализует содержание холестерина в крови, а также обладает дезинтоксикационными свойствами. Дозировка для здоровых людей составляет 20 мг/сут. Передозировка до 100 мг/сут не приносит вреда.

Аргинин (3×700 мг) – незаменимая кислота, способная производить оксид азота (NO), который заставляет клетки гладких мышц расслабляться. Вследствие этого кровеносные сосуды расширяются, усиливая кровоток и улучшая доставку кислорода в ткани.

Лён. В опытах на мышах, потребление молотого льняного семени (10 % от всей пищи) во время терапии тамоксифеном приводило к снижению плотности микрососудов в опухоли и уменьшению высвобождения провоспалительного цитокина IL-1 *. Комбинация льна и тамоксифена ингибировала у мышей размер привитой опухоли более чем на 53 % по сравнению с одним лишь тамоксифеном *.

Гемоциркуляторные растения. Улучшают циркуляцию крови в мелких сосудах и капиллярах.


Конский каштан (Aesculus hippocastanum) содержит аэсцин (aescin), который снижает воспаление и уменьшает застой в венах и мелких сосудах * за счёт снижения проницаемости каппиляров. Кроме аэсцина, в плодах содержатся кумариновая кислота (p-coumaric acid), кофеиновая кислота (caffeic acid), кверцетин (quercetin), кемпферол (kaempferol) и апигенин (apigenin). Водно-спиртовой экстракт плодов: по 250-300 мг 2 раза в сутки *, или 100-150 мг аэсцина в сутки * *.

Гинкго билоба (Ginkgo biloba) содержит флавоноиды и терпеноиды, которые способствуют повышению тонуса артериальных и капиллярных сосудов, и благоприятствуют улучшению познавательной способности *. Кроме того, экстракт гинкго защищает митохондриальную ДНК от окислительных повреждений *, и улучшает митохондриальное дыхание *. Экстракт листьев: по 40-120 мг 2 раза в сутки *.

Центелла (Centella asiatica), она же Готу кола. Снижает агрегацию тромбоцитов и улучшает циркуляцию крови, в том числе в головном мозге, способствует расслаблению, снятию симптомов беспокойства * и улучшению познавательной способности *. Экстракт сушёных листьев: по 60 мг 1-2 раза в сутки. Не рекомендуется приём растения более 6 недель подряд.

Шалфей (Salvia miltiorrhiza) содержит полифенолы и таншиноны, которые in vivo препятствуют слипанию тромбоцитов, что способствует улучшению кровотока * *.

Боярышник (Crataegus) содержит процианидины и флавоноиды, которые расширяют сосуды и снижают проницаемость капилляров *. Экстракт боярышника: по 160-900 мг два-три раза в день, что соответствует 30-170 мг процианидинов и 3,5-20 мг флавоноидов.

Каждое из этих средств можно принимать по очереди, чередуя каждые 1,5-3 месяца.

Известные ингибиторы тромбоцитов – инозитол, женьшень, куркума, имбирь, льняное масло, рыбий жир, витамин Е. Следует, однако, проявлять осторожность при их применении, потому что чрезмерное ингибирование тромбоцитов может вызывать внутренние кровотечения, а также кровоизлияния в глаз. Приём рассмотренных выше средств следует прекратить, начиная за 2 недели до операции, и возобновить не ранее, чем через 1 неделю после операции, по согласованию с врачом.
Учитывая то, что вышеперечисленные средства усиливают действие друг друга, при их совместном приёме дозировка должна быть значительно уменьшена.

Альтернативное и, видимо, более эффективное решение проблемы гипоксии заключается не в удовлетворении клеточного спроса на кислород, а в сокращении этого спроса. Снижение потребления клетками кислорода уменьшает его истощение, тем самым увеличивая кислородное насыщение ткани. Компьютерное моделирование показывает, что сокращение уровня потребления кислорода на 30 % столь же эффективно отменяет гипоксию, как и 4-кратное увеличения скорости кровяного потока *.


Атоваквон (atovaquone) – антималярийный препарат, ослабляет опухолевую гипоксию и усиливает эффект лучевой терапии in vitro *.

Гидросульфид натрия (NaHS) – донор, высвобождающий сероводород (H2S). NaHS вмешивается в дыхательную цепь митохондрий опухолевых клеток, улучшает кислородонасыщение опухолей и повышает эффективность лучевой терапии. Опухоли, облучённые через 15 минут после однократного введения NaHS, оказались вдвое более чувствительными к лучевой терапии, чем опухоли, получавшие только лишь облучение *. В клинических условиях NaHS не применяется.

НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), такие как диклофенак, индометацин и пироксикам, в течение получаса вызывают снижение гипоксии в опухолях печени и фибросаркомах у мышей *.

Метформин – противодиабетический препарат, снижает потребление кислорода за счёт ингибирования митохондриального комплекса I *. Обработка метформином (экв. 1'000 мг/сут) значительно улучшала у мышей оксигенацию привитой опухоли *. Такая дозировка не превышает используемую при лечении диабета у людей.

Важно понимать, что помимо принудительного увеличения уровня кислорода в опухоли, на уровень кислорода в опухолевой ткани влияют также многие физиологические факторы. Гормоны щитовидной железы, например, играют ведущую роль в метаболической активности и потреблении кислорода клетками. Более высокие уровни гормона T4 ассоциируются с более высоким риском любого вида злокачественной опухоли, включая рак молочной железы *. Таким образом, здоровье щитовидной железы сильно влияет на кислородное насыщение ткани и результативность противоопухолевой терапии.

 

Читать дальше